开始游戏，德雷克和苏利前往苏格兰寻找阿维利的宝藏。他们在新苏格兰岛上的城堡废墟进行挖掘，遭到苏格兰军阀纳尔逊的袭击。逃离城堡后，他们前往附近的小镇寻找线索。

在小镇上，德雷克和苏利遇到罗亚，一位当地导游。他们追踪线索，发现宝藏位于岛上另一座城堡。他们潜入城堡，在苏格兰军阀的追捕下逃脱。

在找到宝藏后，德雷克和苏利得知宝藏被诅咒，任何拥有它的人都会遭受不幸。他们决定将宝藏藏起来，但苏格兰军阀正在跟踪他们。

德雷克和苏利前往马达加斯加，追寻宝藏的源头。他们在丛林中寻找线索，遇到了危险的野生动物和无情的猎人。

他们找到海盗船长亨利艾弗里的藏身处，并发现宝藏是罗德里格斯之宝，一个传奇海盗的财产。他们逃离海盗巢穴，但被军阀和猎人追击。

德雷克和苏利前往印度，寻找罗德里格斯之宝的线索。他们探索古代神庙，遇到致命的陷阱和守卫。他们最终找到宝藏，但发现它受到一个神秘的兄弟会保护。

德雷克和苏利与兄弟会在印度的堡垒中展开决战。他们克服重重障碍，击败了敌人的守卫和首领。他们获得了宝藏，并揭开了诅咒的秘密。

德雷克和苏利回到马达加斯加，将宝藏归还其合法主人。他们告别了罗亚，踏上了人生的新篇章。在乌鸦酒吧，他们回想起冒险的历程，分享着他们的友谊和不屈不挠的精神。